Desde hace 150 años, la oncología viene mejorando constantemente sus tratamientos. El primer gran paso fue la cirugía; a principios del siglo XX nació la radioterapia. Y para los años ´40 se ideó la quimioterapia. Desde el 2000 para acá comenzó a usarse la inmunoterapia, medicación que estimula nuestro sistema inmune para que reconozca, y ataque, a las células tumorales. Y ahora la medicina del cáncer está avanzando hacia la quinta generación de tratamientos: las terapias CAR-T. Esta opción, que aún está siendo probada, ya no se limita a estimular nuestro sistema de defensa, sino que modifica genéticamente las células del paciente para convertirlas en un “ejército de precisión”, diseñado para combatir al tumor específico.
Este abordaje, que aún está siendo puesto a punto, ya demostró resultados que muchos médicos consideran extraordinarios en determinados pacientes. Por ejemplo, en leucemias, linfomas y mielomas múltiples, en casos que habían avanzado hasta agotar las alternativas.
En muchos de estos pacientes, el CAR-T. logró una remisión prolongada y, en un porcentaje de esas personas, desaparición completa de la enfermedad durante años, algo que hasta hace poco parecía inalcanzable en tumores agresivos.
Sin embargo, los especialistas se apresuran a evitar crear falsas expectativas: “por ahora son opciones para tratar casos muy específicos, que podemos aplicar a grupos reducidos. Y su uso en otras formas oncológicas es algo que, todavía, depende de los resultados de ensayos clínicos que se están haciendo”.
Cóctel genético
“La inmunoterapia significó un cambio enorme, pero seguía dejando afuera a muchos pacientes de cáncer. Entonces apareció la idea de modificar genéticamente ciertas células inmunes que solamente reconozcan al tumor y lo ataquen con precisión”, le explicó a PERFIL el doctor Adrián Gadano, secretario de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires y uno de los impulsores del proyecto que posicionó a la institución entre las más avanzadas de la región en este campo.
Según Gadano, “el procedimiento comienza cuando al paciente le extraemos linfocitos T mediante una técnica denominada “leucoaféresis”. Esas células se estabilizan y se envían a laboratorios altamente especializados -por ahora ubicados en Estados Unidos y Europa- donde los técnicos recurren a la ingeniería genética para incorporarles un receptor nuevo en su cubierta molecular: el CAR (Chimeric Antigen Receptor). Estos linfocitos modificados se multiplican en cantidad y regresan al hospital. Allí son reinfundidos en el paciente. Ahora los nuevos CAR-T son capaces de identificar con alta puntería a las células tumorales y guiar hasta allí toda la potencia de destrucción de nuestro sistema inmune.
Gadano explica el tratamiento con otra metáfora: “Es como darle a esos linfocitos una llave exacta de la “cerradura” del tumor. Antes no podían reconocerlo; pero después de la modificación genética encuentran únicamente esa célula y van a destruirla”. Es esa precisión una de las principales diferencias respecto de esta opción con las quimioterapias tradicionales, ya que estos fármacos también eliminan células sanas, lo que explica buena parte de sus efectos adversos.
Buenos resultados
Los resultados obtenidos hasta ahora son muy buenos. En pacientes con leucemias y linfomas refractarios (aquellos que recaen o dejan de responder a tratamientos previos) las tasas de respuesta superan ampliamente el 70%, mientras que muchos pacientes permanecen libres de enfermedad cinco años después del tratamiento, un criterio que en oncología suele considerarse equivalente a “curación”.
Aun así, los investigadores recuerdan que el seguimiento disponible todavía es relativamente corto: los primeros pacientes tratados llevan alrededor de una década de evolución y será necesario acumular más años de observación para conocer el impacto de largo plazo.
Claro que el entusiasmo convive con advertencias. La primera es que las terapias CAR-T hoy tienen indicaciones aprobadas para un puñado de tumores hematológicos y todavía no demostraron la misma eficacia frente a la mayoría de los tumores sólidos, como los de pulmón, colon, mama o páncreas. Aunque hay en marcha decenas de ensayos clínicos para intentar superar las limitaciones, los investigadores reconocen que los mecanismos biológicos son mucho más complejos y que probablemente cada cáncer requiera estrategias diferentes.
También existen riesgos clínicos. Aunque, en comparación con otros tratamientos oncológicos convencionales, esta terapia suele ser mejor tolerada, algunos pacientes pueden desarrollar complicaciones potencialmente graves, como el síndrome de liberación de citoquinas (“tormenta de citoquinas”). La buena noticia es que la experiencia acumulada permitió mejorar significativamente la prevención y el tratamiento de estas complicaciones, reduciendo su mortalidad respecto de los primeros años de utilización.
La segunda gran barrera es económica. Aunque todavía no existe un precio definitivo para la Argentina, en otros países un único tratamiento puede costar varios cientos de miles de dólares. Paradójicamente, cuando se compara ese monto con el costo acumulado de un trasplante de médula ósea, años de internaciones, inmunosupresión y tratamientos sucesivos, la diferencia comienza a reducirse. “Hoy todo esto sigue dentro de protocolos de investigación. Todavía estamos muy lejos de discutir cómo será el acceso masivo o quiénes lo financiarán”, reconoció Gadano.
Los investigadores, sin embargo, creen que la historia recién empieza. Así como muchas drogas oncológicas comenzaron utilizándose únicamente en pacientes sin otras alternativas y luego pasaron a emplearse desde etapas mucho más tempranas de la enfermedad, el mismo recorrido podría seguir CAR-T. “No para todos los tumores, pero sí para algunos. Esto forma parte de la medicina de precisión y cada vez vamos a seleccionar mejor qué tratamiento necesita cada paciente”, anticipó el especialista.
“Uno imagina que, en algunos años, parte de la modificación genética podrá hacerse directamente en cada hospital o -incluso- dentro del propio organismo del paciente. Parece ciencia ficción, pero hace diez años también lo parecía que hoy pudiéramos curar algunos pacientes reprogramando sus propias células inmunes”, reflexionó el experto del Italiano.
Por ahora, la prudencia sigue siendo tan importante como el entusiasmo. Apenas entre cinco y diez pacientes tratados dentro de protocolos internacionales ya recibieron esta terapia en Argentina, mientras otros estudios continúan incorporando participantes. Son cifras pequeñas, propias de una tecnología todavía en expansión, pero suficientes para mostrar que la medicina personalizada empieza a dejar de ser una promesa de laboratorio para convertirse en una realidad clínica.
Del cáncer al lupus y otras patologías
Aunque las terapias CAR-T nacieron para combatir determinados cánceres de la sangre, hoy una parte importante de la investigación apunta a utilizarlas para tratar enfermedades autoinmunes. La lógica es similar: si en el cáncer las células modificadas aprenden a reconocer un tumor, en estas patologías podrían eliminar las células inmunológicas responsables de atacar por error al propio organismo.
Uno de los ejemplos más prometedores es el lupus eritematoso sistémico. En Alemania y otros países ya se publicaron los primeros casos de pacientes con remisiones prolongadas luego de recibir CAR-T dirigidas contra linfocitos B, resultados que impulsaron ensayos clínicos internacionales de mayor escala.
También hay investigaciones en marcha para ver sus efectos sobre esclerosis sistémica, síndrome de Sjögren, miastenia gravis y algunas formas de hepatitis, aunque todavía ninguna de estas aplicaciones puede considerarse un tratamiento estándar. El Hospital Italiano de Buenos Aires también se sumó a estas investigaciones. Además de los protocolos en tumores hematológicos, la institución prepara estudios vinculados con enfermedades reumatológicas y autoinmunes. El desafío ahora consiste en confirmar estos resultados en estudios más grandes, abaratar costos y lograr que una tecnología hoy reservada para pocos pacientes pueda transformarse, con el tiempo, en una herramienta accesible para muchos más.
Protagonismo regional
Uno de los protagonistas de este desarrollo en la región es el Hospital Italiano de Buenos Aires. Tras más de un año de negociaciones, adecuaciones técnicas y auditorías internacionales, la institución se convirtió en el primer centro de América Latina incorporado a la cadena internacional de manufactura para terapias CAR-T impulsada por Bristol Myers Squibb. El proyecto implicó una inversión cercana al millón de dólares, capacitación de profesionales argentinos en Estados Unidos y la adaptación del laboratorio para cumplir exigentes estándares internacionales de Buenas Prácticas de Manufactura (GMP), un requisito indispensable para manipular células destinadas a este tipo de terapias avanzadas.